Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

СОВРЕМЕННАЯ ТЕОРИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ




Разработанная и дополненная в начале - се­редине XX века теория гемостаза базировалась на исследованиях, выполненных in vitro, и не учи­тывала реальные условия в системе кровообра­щения. В последнее десятилетие под давлением на­копившихся фактов взгляд на механизмы гемос­татических реакций изменился. Наиболее значи­мым шагом явилась разработка каскадно-матрич-ной теории свертывания крови, в которой учте­ны не только реакции взаимодействия белков плазмы и тромбоцитов, но влияние компонентов сосудистой стенки и других клеток крови. Реак­ции гемостаза привязали к конкретным структу­рам на мембранах клеток и субэндотелия. Были учтены особенности мембранных рецепторов кле­точных компонентов гемостаза и микроокруже­ния, в котором происходят реакции.

На рис. 64 представлена последовательность гемостатических реакций. Однако эта схема от­ражает проблему на феноменологическом уров­не. Видимо, в организме запуск всех процессов происходит в течение нескольких секунд после возникновения травмы, но каждый процесс име-


ет различную скорость развития. При этом раз­личные внешние воздействия и особенности орга­низма могут менять соотношение скоростей раз­ных гемостатических реакций.

Сложно подробно описать весь комплекс ре­акций гемостаза, привязываясь к динамике про­цесса, поэтому мы опишем лишь важнейшие мо­менты. Более подробная информация была дана ранее в разделах, посвященных конкретным сис­темам. Тем не менее целостное представление не­обходимо для правильной клинической интерпре­тации лабораторных тестов.

В первый момент после повреждения сосуда развиваются следующие реакции:

• Вазоконстрикция (в сосудах, имеющих мы­
шечный слой). Она механически ограничива­
ет кровопотерю, создает условия для более
эффективного тромбоцитарного гемостаза и
позволяет теснее сопрягать гемостатические
реакции в зоне повреждения.

• Активация эндотелиоцитов с последующим
экзоцитозом под воздействием стимуляторов:
тромбина, гистамина, фибрина, компонентов


 


Рис. 64. Последовательность развития гемостатических реакцийв системе кровотока после повреждения сосудис­той стенки


Современная теория свертывания крови


комплемента, гипоксии. Экзоцитоз содержимо­го пулов хранения эндотелиоцитов приводит к локальному повышению концентрации про-коагулянтов, в первую очередь фактора Вил-лебранда. Видимо, на поверхности активиро­ванных эндотелиоцитов появляется тканевой фактор. Таким образом, антикоагулянтные свойства эндотелия сменяются на прокоагулянт-


ные в зоне повреждения. Однако прокоагулянт-ный потенциал уменьшается по мере удаления от области повреждения и меняется на анти-коагулянтный в области интактного эндотелия. Немедленно после повреждения происходит контакт крови с субэндотелиальными структура­ми и развиваются события, которые описывает каскадно-матричная теория свертывания крови.


Каскадно-матричная теория свертывания крови


 


В настоящее время имеются доказательства того, что в условиях in vivo внутренний и внешний пути активации протромбиназы взаимосвязаны. Комплекс ТФ-ф.VIIа активирует фактор IX, а фак­торы ХIIа и Ха могут активировать фактор VII.Кроме того, оказалось, что, несмотря на сходную структуру мембранных липидов, клетки, несущие тканевой фактор, и активированные тромбоци­ты экспрессируют рецепторы, которые локализу­ют на их поверхности различные компоненты свертывающей системы крови.

Условно процесс свертывания крови можно разделить на три перекрывающих друг друга фазы.

1-я фаза - инициация процесса свертывания крови.Сразу же после повреждения эндотелия кровь контактирует с матриксом субэндотелия и клетками субэндотелия (фибробластами, макро­фагами, гладкими мышечными клетками). ТФ, фиксированный на мембране этих клеток, обра­зует комплекс с плазменным ф.VII. Поскольку около 1% ф.VII присутствует в кровотоке в ак­тивной форме, сразу после повреждения эндоте­лия образуется некоторое количество активных комплексов ТФ-ф.VIIа, которые активируют ф.Х до ф.Ха. ф.Ха на поверхности субэндотелия об­разует комплекс со своим кофактором ф.Vа. При этом превращение фактора V в активную форму осуществляется фактором Ха на поверхности кле­ток, несущих ТФ. Сформировавшийся протром-биназный комплекс приводит к образованию не­значительного стартового количества тромбина.

Одновременно с ф.Ха комплекс ТФ-ф.VIIа активирует ф.IХ.

Большинство ТФ образует комплекс с неак­тивным ф.VII и не способно активировать ф.Х. Однако этот процесс имеет положительную обрат­ную связь за счет следующих механизмов: 1) акти-


вации фактора VII в комплексе с ТФ образовав­шимся фактором Ха; 2) активации ф.VII тромби­ном. Активированного на этом этапе тромбина недостаточно для образования фибринового сгу­стка, поскольку активация протромбина на мем­бранах субэндотелиальных клеток ограничивает­ся целым рядом механизмов:

• Комплекс ТФ-ф.VIIа-ф.Ха быстро подавля­
ется ингибитором пути тканевого фактора
(ИВП).

• ф.Ха, поступающий в плазму с поверхности
мембраны, также очень быстро ингибирует-
ся антитромбином III.

• Неактивированный фактор VII, который кон­
курирует с фактором VIIa за места связыва­
ния на ТФ, также вносит вклад в ограниче­
ние процесса образования тромбина. Его
ингибиторный эффект наиболее значителен
при минимальной концентрации ТФ.

2-я фаза - усиление процесса свертывания кро­ви.Образовавшееся в первой фазе небольшое ко­личество тромбина не приводит к интенсивному образованию фибрина, однако это количество важно для активизации других компонентов сис­темы гемостаза. Тромбин более устойчив к инак­тивации, чем фактор Ха. Он сохраняет свою ак­тивность в токе крови и играет ключевую роль в усилении процесса свертывания крови.

ф.IХ, активизированный на клетках субэндо­телия в 1-й фазе процесса свертывания крови, так же как и тромбин, имеет относительно высокую устойчивость к ингибированию AT. Он преодо­левает расстояние между мембраной клеток суб­эндотелия и мембраной активированного и адге-зированного тромбоцита. Там он фиксируется на тромбоцитарном ф.З и образует с ф.VIIIа теназ-ный комплекс.


 


Современная теория свертывания крови


Адгезированные к субэндотелию в области повреждения сосуда тромбоциты активируются за счет сигнала с рецепторов адгезии. Однако наи­более сильным стимулом является тромбин. Не­активированные и активированные тромбоциты имеют несколько рецепторов для тромбина: ре­цептор, активируемый протеазой (PAR1), глико-протеин Ib-V-IX (GPIb-V-IX) и, возможно, дру­гие. Активированные тромбоциты экспонируют на своей поверхности тромбоцитарный фактор 3, или тромбоцитарный тромбопластин, и специфи­ческие рецепторы к различным факторам сверты­вания крови. Помимо изменений клеточной по­верхности, тромбоциты секретируют содержимое пулов хранения, увеличивая локальную концент­рацию прокоагулянтов.

GPIb-V-IX является рецептором не только тромбина, но и фактора Виллебранда, оба этих белка реагируют с различными частями рецепто­ра, поэтому они могут связываться с одним ре­цептором одновременно. Тромбин, связанный с рецептором GPIb-V-IX, вычленяет ф.VIII из ком­плекса с фактором Виллебранда и активирует его. ф.VIIIa остается на тромбоцитарной поверхнос­ти, формируя теназный комплекс. Тромбин ак­тивирует фактор V, который выделяется в про­цессе секреции из альфа-гранул тромбоцитов; ф. Va также остается на поверхности активирован­ных тромбоцитов, формируя протромбиназный комплекс.

Еще одним фактором свертывания, активи­руемым тромбином, образовавшимся под воз­действием комплекса ТФ-ф.VIIа, является ф.ХIа, который связывается с поверхностью активиро­ванных тромбоцитов через цепь GPlba комплек­са GPlb-V-IX.

Таким образом, небольшие количества тромбина, образовавшиеся в ходе первой фазы, обеспечивают в течение второй фазы свертыва­ния крови распространение процесса активации свертывания крови на активированную тромбо-цитарную поверхность с одновременной транс­формацией в активную форму факторов XI, IX, VIIIи V.

3-я фаза- распространение процесса сверты­вания крови.Активированные тромбоциты име­ют на своей поверхности рецепторы для факто­ров XI, ХIа, IX, IХа, X, VIII, VIIIa, V, Va, Xa, протромбина и тромбина. В 3-й фазе на их по-


верхности происходит формирование теназного и протромбиназного комплексов.

ф.VIIIa/IХа начинают ограниченный проте-олиз ф.Х до ф.Ха, последний с ф.Va образует про­тромбиназный комплекс и наращивает количе­ство тромбина в зоне повреждения. Однако ак­тивированного на этом этапе тромбина еще не­достаточно для образования полноценного фиб-ринового сгустка. Критическое количество актив­ного фактора IХа, которое необходимо для оста­новки кровотечения, образуется под влиянием фактора ХIа. Показано, что ф.ХI связывается с GPIba тромбоцитов и активируется образовав­шимся тромбином. Эта положительная обратная связь усиливает коагуляционный потенциал в 5000-10 000 раз.

Образование теназного комплекса, состояще­го из энзима IХа и кофактора VIII, на поверх­ности тромбоцитов приводит к активации фак­тора X со скоростью, превышающей в 50-100 раз активацию фактора X под влиянием комплекса ТФ-ф.VIIа. Кроме того, факторы в этом комп­лексе относительно защищены от инактивации. Вследствие этого процесса образуется значитель­ное количество тромбина, которого достаточно для формирования гемостатического тромба.

Одновременно с фибриногеном тромбин ак­тивирует фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор). Параллельно тромбин активирует тром-бин-активируемый ингибитор фибринолиза (TAFI), который тормозит развитие фибриноли­за и позволяет сформироваться плотному гемо-статическому тромбу, достаточному для надеж­ной остановки кровотечения и развития репара-тивных реакций сосудистой стенки. Таким обра­зом, в зоне повреждения возникают условия для формирования и стабилизации адекватного гемо­статического тромба.

В нормальных условиях процесс развития тром­ба ограничивается несколькими механизмами:

• Тромбин в токе крови ингибируется анти­
тромбином III.

• На интактных эндотелиальных клетках тром­
бин связывается с тромбомодулином (ТМ), при
этом тромбин теряет свои коагуляционные
свойства и одновременно приобретает способ­
ность активировать антикоагулянт протеин С.

• Эндотелиальные клетки усиливают инакти­
вацию коагуляционных факторов антитром-


 


Современная теория свертывания крови


бином и TFPI, преимущественно за счет на­личия на своей поверхности гепариноподоб-ных гликозаминогликанов.

• По мере удаления от места повреждения сни­жается прокоагулянтный стимул и возраста­ет антикоагулянтный. В зоне неповрежденно­го эндотелия он преобладает и ограничивает рост сгустка.

Параллельно с развитием реакций коагуля­ции адгезированные активированные тромбоци­ты выбрасывают содержимое своих гранул. След­ствием этого является местное нарастание концен­трации прокоагулянтов, в первую очередь фак­торов V, XIII, vWF, фибриногена. Тромбоцитар-ный фактор 4 (ТФ4) локально ингибирует гепа­рин и гепарансульфаты, усиливая процесс свер­тывания крови. Поступающие в кровь стимуля­торы агрегации тромбоцитов активируют и ре­крутируют из тока крови новые тромбоциты.

Полноценный гемостатический тромб фор­мируется через 10-15 минут после начала поли­меризации фибрина за счет стабилизации фибри-нового скелета ф.ХIII и ретракции.


Активация фибринолиза, видимо, происхо­дит в первые секунды повреждения сосуда. Одна­ко нарастание процесса фибринолиза в области формирования сгустка происходит медленнее, чем реакции свертывания, вследствие «работы» ингибиторов фибринолиза. Это необходимо для эффективной остановки кровотечения и репара­ции поврежденных тканей. Однако на периферии, в области неповрежденного эндотелия, фибрино-лиз значительно более выражен и ограничивает распространение сгустка. Постепенно, по мере ре­парации сосудистой стенки, интенсивность воз­действия прокоагулянтных стимулов снижается и нарастает активность фибринолитических ре­акций, что приводит в конечном итоге к лизису сгустка и восстановлению кровотока в сосуде.

В процессе развития ответной реакции на повреждение сосудистой стенки эндотелий и тромбоциты выбрасывают не только вещества, обладающие гемостатической активностью, но и стимуляторы репарации, хемотаксические веще­ства для фагоцитов, иммуномодуляторы, что обеспечивает комплексный ответ на повреждение.



Особенности физиологии и исследования гемостаза у плодов и детей




©2015 studenchik.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.