Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

ХРОНИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОСТОЯННОЙ ГЕМОСИДЕРИНУРИЕЙ И ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИЕЙ (ПНГ). БОЛЕЗНЬ МАРКИАФАВА



 

Заболевание является особой формой хро­нической гемолитической анемии, характери­зующейся внутрисосудистым гемолизом. От­личительной особенностью болезни служит постоянное выделение с мочой гемосидерина, а временами и свободного гемоглобина.

Болезнь встречается преимущественно у лиц среднего возраста (20—40 лет). Характе­ризуется хроническим циклическим течением с наклонностью к обострениям под влиянием различных экзогенных и эндогенных факто­ров. Наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относи­тельно благоприятно — длительностью до 32 лет. Имеются даже единичные наблюде­ния выздоровления от болезни Маркиафава.

Клиническая картина. Клиника болезни Маркиафава складывается из проявлений тяжелой гемолитической анемии, постоянной гемосидеринурии с периодическими гемоглобинурийными кризами, гемолитической жел­тухи и сосудистых тромбозов. Жалобы боль­ных общего характера: слабость, головокру­жения, одышка, сердцебиения, головные боли и повышенная утомляемость — обусловли­ваются выраженностью анемии. Другие жа­лобы: боли в пояснице, абдоминальные боли, темная моча, рвота, озноб, коллапс — связа­ны с гемоглобинурийными и тромботическими кризами.

Специфическим проявлением болезни Мар­киафава является пароксизмальная ночная гемоглобинурия. На этом основании принято обозначать болезнь, как ПНГ. Следует, однако, помнить, что это на­звание отражает лишь наиболее выраженную степень гемолиза, проявляющуюся в виде гемоглобинурийных кризов, частота которых весьма вариабильна. В клинической прак­тике нередко наблюдаются случаи, проте­кающие с длительными — помногу меся­цев — «светлыми» (в буквальном смысле слова) интервалами, когда единственным до­стоверным клиническим симптомом болезни является почти постоянная гемосидеринурия. Если не учитывать этого обстоя­тельства, то болезнь будет не распознана в течение длительного времени, до тех пор, пока не выявится типичный пароксизм ноч­ной гемоглобинурии. Поэтому название ПНГ, хотя и отражает весьма яркий момент кли­нической картины рассматриваемого заболе­вания, для болезни, отличающейся по суще­ству необычайно длительным, хроническим течением, может быть принято лишь услов­но, для краткости обозначения.

Генез ночной гемоглобинурии объясняется физиологическим ацидозом, на­ступающим во время сна, и активацией в ночное время свертывающей и пропердиновой систем крови, провоцирующих ге­молиз.

Связь внутрисосудистого гемолиза с со­стоянием физиологического ацидоза во время сна ярко демонстрируется следующим опы­том: если изменить ритм сна и бодрствова­ния, то изменится и ритм выведения кровя­ных пигментов с мочой — в случае гемоли­тического криза ночная гемоглобинурия ста­новится дневной.

Из физиологии известно, что гемоглобин, поступающий из распавшихся эритроцитов непосредственно в кровь, соединяется со спе­цифическим белком — носителем из группы a-глобулинов — гаптоглобином. В ре­зультате возникает крупномолекулярный комплекс гемоглобин—гаптоглобин (мол. вес 310000), не проходящий через по­чечный фильтр.

По данным современных исследователей, у здоровых лиц в сосудистом русле распа­дается около 10% эритроцитов циркулирую­щей крови. В нормальных условиях в плаз­ме содержится 1—4 мг% гемоглобина.

Физиологическая роль гаптоглобина заключается в связывании этого .небольшого количества гемоглобина, чем предупрежда­ются потери гемоглобина с мочой и развитие гемосидероза почек. Дальнейший метаболизм гемоглобина плазмы осуществляется в клет­ках ретикуло-гистиоцитарной системы, глав­ным образом печени, по типу внутриклеточ­ного гемоглобинолиза.

Гемоглобинсвязывающая способность гап­тоглобина (при нормальном содержании по­следнего) такова, что гемоглобин плазмы на­чинает проходить через почечный фильтр при концентрации, превышающей 135 мг%.

Как показали исследования современных авторов, при болезни Маркиафава отмеча­ется резкое снижение гаптоглобина (гипогаптоглобинемия).

Поэтому у больных ПНГ прохождение ге­моглобина в мочу — гемоглобинурия может иметь место и при невысокой концентрации гемоглобина в плазме — не более 30—50 и даже 22 мг% (И. Ф. Корчмару).

Появление в плазме свободного гемоглоби­на, не связанного гаптоглобином, ведет к про­хождению гемоглобина через клубочковый фильтр. Образующийся на уровне эпителия почечных канальцев гемосидерин выделяется с мочой — таков механизм гемосидеринурии как постоянного симптома неинтенсивного внутрисосудистого гемолиза, В моче гемоси­дерин обнаруживается в виде золотисто-коричневатых зерен и глыбок, обычно вклю­ченных в почечные эпителиальные клетки и цилиндры и дающих положительную реак­цию на железо при прибавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образу­ется берлинская лазурь).

При более значительной степени гемоглобинемии, достигающей 100—150 (в среднем 135) мг%, канальцевая реабсорбция оказыва­ется недостаточной и гемоглобин появляется в моче — возникает гемоглобинурия, свой­ственная массивному внутрисосудистому распаду крови (рис. 54, а, б, в).

Таким образом, усиление внутрисосуди­стого гемолиза проявляется вначале повы­шением гемоглобинемии, затем выделением с мочой гемосидерина и, наконец, гемоглобинурией. Одновременно с гемоглобинурией наблюдается иногда и гематурия, т. е. выде­ление выщелоченных и поврежденных эри­троцитов.

Характерной особенностью болезни Мар­киафава является возникновение обострений под влиянием самых различных факторов: (интеркуррентные инфекции, переливания крови, лекарственные препараты — железа, мышьяка, витамины, вакцины, аспирин, хи­нин, камполон, сода, нитриты): менструации, алкоголь, психическое и физическое пере­утомление, оперативные вмешательства, пи­щевые нагрузки (мясо, рыба) и даже прием кортикостероидов (!). Наиболее сильным про­воцирующим влиянием обладают инфекции, гемотрансфузии и стимуляторы эритропоэза.

В отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии пароксизмальная ночная ге­моглобинурия, как правило, не провоциру­ется холодом.

Гемоглобин распавшихся эритроцитов, не прошедший через почечный фильтр (реабсорбировавшийся на уровне почечных ка­нальцев), подвергается в органах ретикуло-гистиоцитарной системы расщеплению до конечных безжелезистых продуктов — били­рубина и уробилина. Результатом этого про­цесса является развитие желтухи гемолити­ческого типа.

В крови отмечается периодически повы­шенная непрямая билирубинемия и постоян­но — гемоглобинемия. Плейохромия желчи и испражнений выражена в меньшей степе­ни, чем при других гемолитических анемиях, так как выделение пигментов (гемоглобина) происходит преимущественно с мочой. Все эти симптомы усиливаются в периоды гемо­литических кризов.

 

 

Рис.54. Патофизиология гемосидеринурии и гемоглобинурии (по Казалю).

а — в нормальных условиях в плазме крови ничтожные следы свободного гемоглобина, не пропускаемые почечным фильтром; б — гемосидеринурия. При гемоглобинемии меньше 1,35 г/л часть гемоглобина, проходящая через почеч­ные клубочки на уровне канальцев, полностью подвергается реабсорбции. В результате возникает гемосидероз эпите­лия почечных канальцев и в моче появляется гемосидерин; в — гемоглобинурия. При гемоглобинемии выше 1,35 г/л гемоглобин, подвергающийся обратному всасыванию на уровне почечных канальцев, полностью «насыщает» эпите­лиальные клетки. Излишек гемопобина выделяется с мочой, придавая ей черноватый цвет. Из реабсорбированного на уровне канальцев гемоглобина образуется гемосидерин. Часть его, теряя железо, превращается в билирубин, посту­пающий в кровь и дающий картину гемолитической желтухи.

 

 

В связи с гемоглобинурийными кризами состояние больных резко ухудшается: ане­мия и желтуха усиливаются, развивается цианоз, больные впадают в коллаптоидное состояние; в редких случаях наступает смер­тельный исход при явлениях анемической комы в период так называемых арегенераторных кризов. Обычно же вслед за гемоглобинурийным кризом наблюдается регене­рация крови и наступает состояние субком­пенсации — анемия и желтуха полностью не исчезают. Вне приступов гемоглобинурии больные бледны и несколько иктеричны.

Спленомегалия нехарактерна для болезни Маркиафава. Лишь на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза наблюдается умерен­ное преходящее увеличение печени и селе­зенки. В отдельных случаях, осложненных тромбозами в системе воротной и селезеноч­ной вен, отмечается более стойкое увеличе­ние селезенки. Последняя может быть уве­личенной и в связи с развитием посттрансфузионного гемосидероза.

Несмотря на постоянное выделение почка­ми гемосидерина, концентрационная и выде­лительная функции почек в большинстве случаев не нарушаются.

Травматизация мочевых путей продуктами кровяного распада создает благоприятную почву для развития в них инфекции, что в некоторых случаях, при снижении иммун­ной сопротивляемости организма, может слу­жить причиной развития сепсиса и гибели больных. В других Случаях осложнение бо­лезни пиелонефритом приводит к развитию почечной недостаточности.

Редким осложнением (по данным Г. Б. Берлинера, у 2 из 72 больных) является возни­кающая на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза «гемолитическая почка» с развитием преходящей острой анурии и азотемии.

Более постоянным симптомом является увеличение печени. Возникновение гепато­мегалии связано в основном с дистрофиче­скими изменениями, а также с застойными явлениями на почве анемической миокардиодистрофии. Имеют значение и сосудистые тромбозы в системе портальной вены и во внутрипеченочных (центральных, дольковых) и печеночных венах. Известны случаи развития портального цирроза печени, а так­же синдрома Хиари (на почве тромбоза пе­ченочных вен). В некоторых случаях, реже, чем при других формах гемолитической ане­мии, болезнь осложняется холелитиазом.

В период гемолитических кризов у боль­ных нередко наблюдаются абдоминальные боли, связанные, по-видимому, с тромбозами мелких сосудов брюшной полости и дающие картину «острого живота», что в некоторых случаях служило поводом к неоправданному оперативному вмешательству.

Реже, чем при других формах гемолитиче­ской анемии, наблюдаются трофические язвы нижних конечностей, развивающиеся вслед­ствие тромбозов периферических сосудов.

Опасным осложнением болезни являются тромбозы мозговых сосудов, дающие картину инсульта, иногда с летальным исходом (Ю.И.Лорие, 1964).

Как факт, заслуживающий внимания, сле­дует отметить относительно хорошую пере­носимость беременности и родов женщина­ми, больными ПНГ (И. Ф. Корчмару, 1966). Crosby (1953) наблюдал даже уменьшение симптомов гемолиза в последние месяцы бе­ременности.

Картина крови. Имеется выраженная ане­мия: количество эритроцитов падает до 2 000 000 и ниже. Анемия носит нормохромный или слегка гиперхромный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Средний объем эритроцитов увеличен, ретикулоцитоз в период гемолитических кризов повышен; напротив, в период арегенераторных кризов отмечается ретикулоцитопения.

Эритроциты при ПНГ на обычных пре­паратах крови, рассматриваемых в оптиче­ском микроскопе, не представляют каких-либо существенных изменений; средний диа­метр эритроцитов 7,5—8 мкм, т. е. соответствует нормомакроцитозу.

Осмотическая резистентность эритроцитов перед кризами слегка пониже­на, а после гемолитического криза, как и при других гемолитических анемиях, может стать повышенной, что свидетельствует о на­личии при болезни Маркиафава двух попу­ляций эритроцитов — «старой», менее стой­кой, подвергающейся гемолизу, и «новой», более стойкой.

Белая кровь характеризуется лейкопе­нией, уменьшением количества сегменто­ядерных нейтрофилов; при инфекционных осложнениях развивается палочкоядерный сдвиг. Количество кровяных пласти­нок несколько понижено. Сравнительно редко наблюдается выраженная тромбоцито­пения, сопровождающаяся кровотечениями.

Более частым осложнением болезни явля­ются сосудистые тромбозы и эмболии, воз­никающие в связи с тромбированием мелких сосудов стромой гемолизированных эритро­цитов. Известное значение имеют повышение свертываемости крови за счет выхода в кровь тромбопластического фактора из ге­молизированных эритроцитов (а также тром­боцитов) и угнетение фибринолитической активности плазмы.

При тяжелом и длительном течении забо­левания вследствие значительных потерь железа с мочой, достигающих в день 20 мг, что в 10 раз превышает пищевой рацион же­леза, наступает истощение тканевых запасов железа — развивается гипосидероз. При этом анемия приобретает железодефицитный характер: цветной показатель уменьшается до 0,5—0,6. Уровень железа плазмы вне кри­за снижается до 14 мг% и меньше (в период криза может наблюдаться временная гиперсидеремия — до 210 мг%). В редких случаях у больных наблюдаются даже pica chlorotica. Железосвязывающая способность плазмы (определяемая по уровню трансферрина) Снижена.

Таким образом, своеобразие обмена железа при ПНГ состоит в том, что, несмотря на по­стоянный, приобретающий временами харак­тер «кризов» гемолиз, у больных в силу утечки железа из организма («железный диабет»), как правило, гемосидероза органов (за исключением почек) не наблюдается, притом даже в тех случаях, когда произво­дятся многочисленные — до 200 (!) и боль­ше — переливания крови.

Костномозговое кроветворение характери­зуется выраженной эритронормобластической гиперплазией. В этом отношении крове­творение при болезни Маркиафава принци­пиально ничем не отличается от кроветворе­ния при других гемолитических анемиях. Однако длительный хронический характер заболевания и частые пароксизмы гемоглобинурии, предъявляющие повышенные тре­бования к костному мозгу, в конечном итоге приводят к выраженному истощению по­следнего, что проявляется в развитии панцитопении. Изредка возникают так называемые апластические, вернее арегенераторные, кризы. Костный мозг в этих слу­чаях обнаруживает картину либо изолиро­ванной эритробластопении и даже эритробластофтиза (что соответствует понятию «парциальной» аплазии кроветворения), либо тотального миелопареза. При этом резко на­растает анемия, развивается лейкопения и тромбоцитопения; количество ретикулоцитов может снизиться до полного аретикулоцитоза. Нередко развиваются инфекционно-септические агранулоцитарные осложнения и кровоточивость. Острые арегенераторные кризы при ПНГ, как и при других гемолити­ческих анемиях, обратимы. Нарастание числа лейкоцитов и тромбоцитов за несколько дней до появления ретикулоцитов свидетельствует об окончании арегенераторного криза и во­зобновлении гемопоэза. Костный мозг обыч­но регенерирует быстро — в этом принци­пиальное отличие арегенераторных кризов от истинно апластических состояний.

Патологоанатомическая картина. Патолого­анатомические изменения характеризуются гемосидерозом почек, что свидетельствует о внутрисосудистой локализации гемолиза. Наиболее интенсивно выражено «ожелезение» эпителия извитых канальцев (табл. 28).

Признаков внепочечного гемосидероза, как правило, не наблюдается.

Известный интерес представляет гистоло­гическое исследование селезенки. В отличие от других форм гемолитической анемии, с преимущественно внутриклеточным распа­дом эритроцитов, при болезни Маркиафава не отмечается гиперплазии эндотелия сину­сов и эритрофагоцитоза. Увеличение селезен­ки, достигающее изредка значительной сте­пени (1000 г—наше наблюдение), происходит за счет множественных сосудистых тромбо­зов с развитием периваскулярного склероза.

Изменения в печени сводятся к дистрофи­ческим и некробиотическим процессам, свя­занным с венозными тромбозами и с мало­кровием.

Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпа­дают отрицательно. Наблюдающиеся в от­дельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнару­жение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.

Отрицательные результаты иммунологиче­ских исследований наряду с неэффектив­ностью кортикостероидной терапии (см. ни­же) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ.

Не подтвердилось и высказывавшееся не­которыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностя­ми, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической вели­чине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по дан­ным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон).

 

Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отло­жения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек.

 

Отсутствие семейных форм болезни Мар­киафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов[6], дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мута­ции (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов.

Согласно гипотезе Beutler и соавторов, про­лиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолей­козу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом.

Предпосылкой для данной гипотезы послу­жили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миело­лейкозе) пониженное содержание в лейкоци­тах щелочной фосфатазы, продукция кото­рой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитиче­скую болезнь, а системное заболевание кост­ного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветвор­ной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кро­ветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в ка­честве панмиелопатии с появлением патоло­гического клона эритроцитов, подвергаю­щихся внутрисосудистому гемолизу.

В последние годы патогенез пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказы­ваются повышенно чувствительными по от­ношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предполо­жения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинако­вый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr151, показали, что наряду с эритроцитами, T1/2, которых со­ставляет 21—25 дней (т. е. близко к нормаль­ному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами.

С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной рези­стентности эритроцитов, дающие характер­ные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритро­цитов — с повышенной и пониженной стой­костью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ под­тверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при элек­тронной микроскопии.

Как ни подкупает «клоновая» теория пато­генеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологиче­ский клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу.

На наш взгляд, существование двух попу­ляций эритроцитов при хроническом, перио­дически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном ми­кросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях со­судистой циркуляции.

В отличие от болезни Минковского, харак­теризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом со­стоянии — микросфероциты, — оконча­тельное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при бо­лезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии ге­молиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней фор­ме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основ­ные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr51), и популяцией эритроцитов, уже на­ходящихся в стадии распада.

Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и дан­ными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костно­мозговых клеток.

Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изме­нения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания.

Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, суб­микроскопические изменения структуры эри­троцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть рас­ценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отлича­ются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой.

Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов боль­ных ПНГ и, в качестве контроля, эритроци­тов здоровых лиц, авторы получили следую­щие результаты: ультраструктуры эритроци­тов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемо­лиза не обнаруживают каких-либо суще­ственных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отлича­ются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совер­шенно идентичная пятнистость обнару­живается в эритроцитах больных пароксиз­мальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Дона­та—Ландштейнера.

Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаружи­ваемая в строме эритроцитов при ПНГ (рав­но как при ПХГ), неспецифична; она свиде­тельствует лишь об однотипных особенно­стях внутрисосудистого патологического ге­молиза.

Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ пониже­нию ацетил-холинэстеразной ак­тивности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость.

Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера).

Значение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эри­троцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается.

По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ пони­жено и в костномозговых эритробластах.

Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов не является строго специфи­ческим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитиче­ских процессах: при врожденной гемолити­ческой анемии, гемолитической болезни но­ворожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемоли­зе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения.

Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжитель­ность «жизни» нормальных эритроцитов. Та­ким образом, между активностью АХЭ в эри­троцитах и их устойчивостью не обнаружи­вается корреляции. На основании этих дан­ных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной свя­зи со снижением активности АХЭ в эритро­цитах.

Другие ферменты в эритроцитах не обна­руживают особых отклонений: кислая фос­фатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Актив­ность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблю­дениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содер­жании сульфгидрильных (SH) групп в эри­тробластах и эритроцитах.

Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. По­лагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы по­верхностных (мембранных) энзимов и липидов.

С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патоло­гически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы че­ловека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg2+). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добав­ление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или при­соединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает.

 

 

Рис.55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер).

 

Crosby и Dameshek показали, что гемолити­ческие свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предло­жил тромбиновую пробу, т.е. исполь­зовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве диффе­ренциально-диагностического теста при ПНГ.

Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата.

В свете наших современных знаний вза­имоотношения между свертывающей и гемо­литической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертываю­щие факторы плазмы активи­руют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови.

Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55).

Диагноз. В типичных слу­чаях, протекающих с парок­сизмами гемоглобинурии, диа­гноз болезни Маркиафава не представляет затруднений. О возможности ПНГ следует думать в каждом случае ане­мии или панцитопении, про­текающей с признаками по­вышенного гемолиза, без увеличенной селезенки, рефрактерной к антиане­мической терапии (включая кортикостероидные гормоны) и дающей нередко ухудшение, вплоть до развития гемолити­ческого — гемоглобинурийного — криза под влиянием препаратов железа, перелива­ния крови и т. п. Наиболее по­стоянным (по нашим наблю­дениям, встречающимся почти в 100% случаев) признаком болезни является гемосидеринурия, выявляемая в натив­ном виде при обычном микроскопировании осадка мочи и при реакции на железо с по­лучением «берлинской лазури». Нам неодно­кратно приходилось убеждаться в ценности этого признака, являющегося в ряде случаев первым диагностическим симптомом, наце­ливающим врача на диагноз ПНГ.

Бесспорное диагностическое значение имеет и кровяной детрит, обнаруживаемый в осадке мочи, обычно непосредственно после па­роксизма гемоглобинурии. В распозновании заболевания известную роль в стадии ремис­сии играет определение свободного гемогло­бина плазмы, достигающее, по данным И. Ф. Корчмару, 6,25—18,75 мг% (у здоровых лиц содержание гемоглобина плазмы не пре­вышает 1—4 мг%). Характерной особен­ностью, отличающей ПНГ от других состоя­ний внутрисосудистого гемолиза, является повышение гемоглобинемии во время сна.

Раннюю диагностику ПНГ облегчает при­менение простых гемолитических тестов.

1. Кислотный тест Хэма. Исходя из изве­стного факта повышенной чувствительности эри­троцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде, Ham (1937) предложил диагностическую пробу, заключающуюся в том, что эритроциты больного ПНГ в свежей подкисленной человеческой сыворотке подвергаются гемолизу (нормальные эритроциты в этих условиях не гемолизируются).

2. Проба на спонтанный аутогемолиз Хегглина и Майера, основанная на ускорен­ном разрушении эритроцитов после инкубации при 37° в течение 6—24 часов, оказалась неспецифич­ной для болезни Маркиафава, так как она может давать положительные результаты и при других гемолитических процессах.

3. Тест Кросби основан на повышенной чув­ствительности эритроцитов больных ПНГ к тром­бину.

4. Сахарная проба (Гартман и Дженкис) осно­вана на повышенной чувствительности эритроцитов больного ПНГ к комплементу в присутствии саха­розы: при добавлении к ее раствору одногруппной донорской сыворотки эритроциты больного быстро подвергаются гемолизу.

По наблюдениям нашей клиники (Л. И. Идельсон) сахарозная проба является строго специфичной для болезни Маркиафава.

Дифференциально-диагностические затруд­нения возникают в тех случаях, когда на­ряду с гемолитическим синдромом (постоян­ная гемосидеринурия, пароксизмальная гемоглобинурия) наблюдается гипопластическое состояние кроветворения — панцитопения и тромбоцитопенические кровотечения.

Ю. И. Лорие и Л. А. Данилова склонны рас­ценивать подобные случаи как терминальное завершение болезни Маркиафава гипоплазией костного мозга. Мы вместе с Ф. Э. Файнштейном, М. С. Дульциным, Г. Б. Берлинером допускаем и обратную возможность, т. е. вто­рично осложненной гемолитическим компо­нентом гипопластической анемии, причем, что очень существенно, анемия не аде­кватна степени гемолиза. Отличительным признаком гипопластической анемии от бо­лезни Маркиафава является хорошая пере­носимость гемотрансфузий.

Существование вторичного синдрома вну­трисосудистого гемолиза мы отмечали и при системной миелопролиферативной патологии, в частности при остеомиелосклерозе с эритробластической метаплазией селезенки (тип Воган).

Прогноз. Предсказание при болезни Мар­киафава серьезно. Даже при относительно благоприятном течении заболевания могут наступать внезапные тяжелые обострения с летальным исходом за счет развития тром­бозов или генерализации латентной инфек­ции; опасны арегенераторные кризы.

По статистическим данным, смерть в 50% случаев наступает в результате разви­тия сосудистых осложнений: тромбозов, кро­воизлияний, инфарктов — в любых обла­стях, главным образом в системе мезентериальных и мозговых сосудов. В остальных 50% случаев смертельный исход развивается в результате инфекционных осложнений (уросепсиса) и анемической комы (при арегенераторных кризах), изредка почечной недостаточности — уремии.

Лечение. Терапия больных ПНГ представ­ляет сложную задачу, если учесть, что боль­ные ПНГ отличаются необыкновенно повы­шенной чувствительностью ко всевозможным медикаментозным и гемотерапевтическим средствам. Сложность заключается прежде всего в провоцирующем влиянии многих те­рапевтических средств. По выражению Crosby, «пароксизмальную ночную гемоглобинурию лучше всего лечит тот врач, кото­рый назначает меньше лекарств».

Заместительная гемотрансфузионная тера­пия продолжает оставаться наиболее эффек­тивным средством лечения. Предложенные в свое время переливания плазмы, так же как переливания цельной крови, как прави­ло, вызывают бурную реакцию с усилением признаков гемолиза и поэтому должны счи­таться противопоказанными.

Что касается переливаний эритроцитной массы, то, как показывает накопленный кли­никой опыт, и они нередко дают обострения, обусловленные примесью плазмы.

Согласно клиническим наблюдениям «ста­рая» эритроцитная масса переносится боль­ными несколько лучше свежей. Исходя из этих данных, Ю. И. Лорие предложил пере­ливать эритроцитную массу со сроком кон­сервирования не менее 7 дней (срок инактивации пропердина).

С целью избегнуть гемотрансфузионных реакций Dacie предложил при болезни Мар­киафава переливание эритроцитов, предва­рительно трижды отмытых от плазмы в фи­зиологическом растворе и вводимых реципиенту немедленно или не позже 48 часов после хранения в леднике при 4°. Отмытые эритроциты хорошо переносятся больными даже при условии повторного — раз в 4—5 дней — введения в больших дозах (200— 400 мл) и являются по общему признанию лучшим средством лечения болезни Маркиа­фава.

Абсолютными, жизненно важными показа­ниями и трансфузии эритроцитной массы являются арегенераторные кризы.

Применение глюкокортикоидных гормонов в сочетании с переливаниями эритроцитной массы, по нашим наблюдениям, в отдельных случаях дает благоприятный эффект, снижая повышенную реактивность организма по отношению к перелитой крови.

Со времени введения в клиническую прак­тику безреактивных переливаний отмытых эритроцитов отпала необходимость прибегать к гормональной «защите», тем более что, как показывает клинический опыт, некоторые больные болезнью Маркиафава дают реакции даже на введение кортикостероидных препа­ратов.

По мнению современных авторов, отрица­тельный эффект кортикостероидных гормо­нов обусловлен их активирующим влиянием на свертывающую систему крови и тормозя­щим влиянием на фибринолитическую си­стему, что может привести к усилению гемо­лиза и к тромбоэмболическим осложнениям. Неблагоприятное влияние кортикостероид­ных гормонов связывают также с обостре­нием латентной инфекции и ее генерали­зацией.

На основании представления о существую­щей взаимосвязи процессов гемолиза и тромбообразования (см. выше) для купирования гемолиза предложены антикоагулянты.

Антигемолитическое действие антикоагу­лянтов, четко выраженное in vitro, оказалось весьма незначительным in vivo. Большинство авторов, занимавшихся антикоагулянтной те­рапией больных ПНГ, рекомендует ее в основном в период тяжелых гемоглобинурийных кризов для профилактики и лече­ния тромбозов, при этом предпочтение отда­ется антикоагулянтам непрямого действия (неодикумарин, пелентан, фенилин), так как терапия гепарином признается небезопасной (угроза кровотечения). Лечение антикоагу­лянтами, естественно, должно проводиться под контролем свертываемости крови и протромбинового времени.

Препараты железа ввиду их обычно плохой переносимости и возможного усиле­ния гемолиза (описаны многократные случаи гемоглобинурии, спровоцированной приемом железа) многие авторы считают противо­показанными даже тем больным, у кото­рых отмечаются явления гипосидероза (pica chlorotica).

Тем не менее следует согласиться с авто­рами, считающими, что в тех случаях бо­лезни Маркиафава, когда дефицит железа является основным компонентом в патоге­незе анемии, «не давать больным препаратов железа нельзя».

В известной мере реакции при введении препаратов железа можно избежать, приме­няя препараты железа вместе с анаболическими стероидными гормонами — андрогенами.

Назначение метиландростендиола, флюоксиместерона, неробола и других синтетиче­ских стеранаболов, назначаемых в день по 15—60 мг (в зависимости от выраженности анемии и интенсивности гемолиза) одновре­менно с препаратами железа, по нашим наб­людениям, уменьшает реакцию от введения железа и способствует улучшению показате­лей красной крови. Препараты витамина B12 даже в случае их хорошей переносимости не эффективны.

Хотя в литературе имеются указания на положительный эффект спленэктомии (урежение гемолитических кризов, уменьшение посттрансфузионных реакций, улучшение морфологических показателей крови) в от­дельных случаях болезни Маркиафава, опе­рацию удаления селезенки при данном забо­левании в принципе следует считать непо­казанной.

У наблюдавшегося нами больного с синдро­мом Маркиафава, развившимся на фоне метамалярийной спленомегалии, спленэктомия дала лишь временное улучшение — пароксизмы гемоглобин­урии повторялись и после операции.

Не увенчались успехом и попытки (Beutler, Collins) применить при ПНГ цитостатики — иммунодепрессанты, в частности 6-меркаптопурин.

В период гемолитического криза с гемоглобинурией благоприятный эффект (в плане некоторого уменьшения и даже купирования гемолиза) достигается внутривенными вли­ваниями плазмозаменителей — декстрана или полиглюкина — в обычных дозах (500— 1000 мл). Полагают, что эти препараты свя­зывают пропердиновую систему и тем пред­отвращают гемолиз.

При развитии острой почечной недостаточ­ности в связи с массивной гемоглобинурией показаны новокаиновые околопочечные блокады, внутривенное введение новокаина, плазмозамещающих жидкостей (полиглюкин), в случае анурии — операция гемодиализа («искусственная почка»).

Исключительно важное значение приобре­тает применение антибиотиков в борьбе с очаговой инфекцией — хроническим пиело­нефритом и др.

 

 




©2015 studenchik.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.